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Metastatic EML4-ALK fusion detected by circulating DNA genotyping in an EGFR-mutated NSCLC patient and successful management by adding ALK inhibitors
发布日期:2016-02-19    分享:
文章解析
 
Metastatic EML4-ALK fusion detected by circulating DNA genotyping in an EGFR-mutated NSCLC patient and successful management by adding ALK inhibitors: a case report.
 
背景
 
对于EGFR-TKIs获得性耐药的进展期肺癌,再次活检是十分必要的。但大多数都无法获取组织样本进行再次活检诊断。以循环肿瘤DNA(ctDNA)为样本的液体活检技术日渐成熟,为临床带来了新的选择。
病情描述
 
患者女,46岁,确诊为IVb期左肺上叶腺癌(晚期肺腺癌),全身多发性转移,通过ARMS-PCR法确认携带EGFR 19外显子缺失突变。同时Ventana IHC检测EML4-ALK及ROS1均为阴性。在予以厄洛替尼150mg Qd治疗一个月及三个月后所有病灶均评价为good PR。但是,患者在4个月时出现了严重的呼吸困难,CT显示肺部及肝脏病灶的迅速进展。在换用培美曲塞和贝伐单抗后,患者病灶仍继续增长,并出现了I型呼吸衰竭。随后患者自行换服HY-15772(AZD9291的原料药)1周后CT显示肿瘤缓解。

ctDNA多基因检测
 
患者服用HY-15772 2个月后,CT显示所有病灶都得到了控制,唯独肝左叶转移灶大幅进展。经多学科会诊评估,肝穿刺活检将伴随高出血风险。经会诊讨论决定取患者外周血样本进行基于捕获法的ctDNA多基因检测(燃石医学公司提供)。在送检的同时,予以患者吉西他滨化疗。ctDNA外周血样本基因检测结果显示患者同时存在有EGFR 19号外显子L747S非移码缺失突变(突变丰度48.5%)和高丰度的EML4-ALK重排(突变丰度10.09%)。吉西他滨第二周期化疗前,患者上腹部有明显挤压感,无法继续进食。据ctDNA检测结果,患者增服克唑替尼并维持HY-15772治疗。增服克唑替尼5日后,患者即恢复了饮食,同时感觉到了肿块的缩小。继续服药1月后CT结果提示肝左叶病灶显著缩小,同时再次行ctDNA多基因检测时血浆ALK丰度也已经下降为2.79%。

动态监测患者病程
 
服用克唑替尼2个月后,患者肝转移灶尤其是左叶转移灶再次进展,临床表现为腹胀及双脚水肿(此时第3次ctDNA多基因检测结果提示血浆ALK丰度大幅上升至14.59%)。患者换服ALK抑制剂AP26113原料药后,肝部病灶迅速减小,第4次血浆ALK突变丰度降为0.00%。在递交该案例报道时,患者仍在接受HY-15772及AP26113治疗,且未出现任何疾病进展的征兆。而从原发灶取组织进行多基因检测,结果提示仅有EGFR 19号外显子缺失被检出,无ALK-EML4融合。另检出TP53第7号外显子 Y236D突变,丰度超过50%。

ctDNA多基因检测的临床意义
 
虽然已有研究报道在同一个病灶中EGFR与ALK同时存在的案例,但这篇文章首次报道了患者原发灶携带EGFR突变而远处转移灶携带ALK重排的案例。由于文中案例无法获取患者肝左叶重复活检组织,作者无法得到肝进展是否由ALK驱动的直接证据。但从血浆中高丰度的EML4-ALK融合检出到患者增服克唑替尼后的显著响应,都提示着ALK融合在肝转移灶中的存在。此外,在HY-15772对于肝外各病灶起效时,常规ARMS法及NGS法未检测到原发灶中ALK融合的发生,因此,预测原发灶中不存在EGFR及ALK双突变。这种病灶间突变的异质性可能比大家普遍认为的更为常见,而且这种异质性对于治疗决策是有重要意义的。