EGFR G719X是致癌性突变，属于较常见的EGFR-TKI罕见敏感变异位点。NSCLC EGFR G719X突变为阿法替尼FDA适应症之一，NCCN/CSCO指南定义为EGFR-TKI敏感突变。

一、变异解读

1.      概述

EGFR基因的第719位氨基酸由甘氨酸突变成丙氨酸/丝氨酸/半胱氨酸（G719A/S/C），该变异位于EGFR蛋白的激酶结构域（UniProt.org: P00533），导致蛋白质结构改变，激活致癌基因。其中EGFR G719A在肺腺癌中发生频率为0.35%（TCGA），EGFR G719C在肺腺癌中发生频率为0.18%（TCGA）。燃石数据库中EGFR G719X在肺癌中发生频率为1.32%。

2.      与药物/预后的关系

注：

1. 基因变异所对应的靶向药物敏感性来源于燃石内部数据库OncoDB，同时参考NCCN指南、OncoKB [PMID: 28890946]等公共数据库内容。该数据仅供临床医生参考。随着数据库不断完善以及临床数据的更新，变异分级可能发生变化。

2. 变异与药物敏感性的证据级别根据AMP/ASCO/CAP相关指南[PMID: 27993330]共分为ABCD四个等级：A级（FDA批准，或来自于专业临床指南），B级（较大规模的临床研究证实，且取得临床专家共识），C级（在其他癌种中的A级证据、或者已作为临床试验的筛选入组标准、或者有多个小型研究支持），D级（临床前研究D2、或者是病例报道D1支持）。变异按照临床意义的重要性分为四个等级：I类变异（具有A级或B级证据），Ⅱ类变异（具有C级或D级证据），Ⅲ类变异（尚无相关临床证据），IV类变异（已知无临床意义变异）

二、相关发表

    目前FDA已获批阿法替尼用于携带非耐药性罕见EGFR敏感突变（L861Q、G719X和/或S768I）的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗，NCCN指南也明确指出EGFR少见突变L861Q, G719X, S768I等为EGFR-TKI敏感突变。

图1 NCCN非小细胞肺癌指南 2020.v3

另有研究报道二代EGFR-TKI对G719X等较罕见的敏感突变的疗效似乎更佳：

1）体外研究提示，阿法替尼、奈拉替尼对EGFR 18号exon突变（包括G719X、E709X、18del）的疗效明显优于一、三代TKI[PMID:26206867]。

2）阿法替尼3项LUX-Lung研究的后续分析显示，阿法替尼对EGFR Ex18-21罕见突变（除de novoT790M、Exon 20ins以外）的疗效优于一代TKI历史数据（ORR 71%，中位PFS 10.7个月），其中G719X亚组（n=18）ORR 77.8%，PFS 13.8个月，OS 26.9个月[PMID:25589191]。

3）奈拉替尼 NSCLC II期研究中[PMID:20479403]，共4例G719X患者，除1例无可测量病灶外，其余3例均为最佳疗效PR。

图2 奈拉替尼治疗NSCLC II期研究结果