导语

间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合是非小细胞肺癌重要的驱动突变之一，发生率约为5%-7%^[1-3]。其中棘皮动物微管结合样蛋白4（EML4）为ALK最为常见的融合伴侣，至今为止，已发现20多种EML4-ALK融合变异亚型^[3]。此外，ALK还会与TFG和KIF5B 等其它基因发生融合^[4]。既往研究提示，不同ALK融合变异亚型可能影响ALK抑制剂的治疗疗效。随着检测平台的进步及ALK抑制剂的不断突破，临床上对于ALK的检测内涵有了更为深入的需求，复杂的ALK变异类型及相应的临床意义成为临床研究的热点及难点。

湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院杨农主任团队、邬麟主任团队与燃石医学合作，利用燃石朗清^®168基因Panel，首次证实了非相互/相互ALK易位的出现预示着ALK融合阳性患者接受一线克唑替尼治疗疗效不佳。该研究第一作者为张永昌博士、曾亮博士、周春花博士及李一芷博士，研究结果发表于国际肺癌研究协会（IASLC）官方杂志《Journal of Thoracic Oncology》（IF=12.46）。

研究人群

本研究共纳入150例经燃石NGS检测证实为ALK融合阳性的晚期非小细胞肺癌患者（112例接受了一线克唑替尼治疗）。

研究结果

本研究最重要的发现为：携带非相互/相互ALK易位型融合患者一线克唑替尼治疗疗效显著较差，且该易位型融合的出现是独立的克唑替尼疗效预测因子！接下来，我们就一起来看一看该文的主要结果。

1. 150例患者ALK融合变异类型分布

150例ALK融合阳性的患者中，69.3%的患者携带单独的EML4-ALK融合，18.7%的患者携带非相互/相互ALK易位型融合，剩余12%的患者携带非EML4-ALK融合（14例为3'-ALK，4例为5'-ALK）。此外，在此项研究中，发现了两个新的EML4-ALK融合变异体（E7；A20和E3；A20），之前未曾有报道过。

编者注：非相互/相互ALK易位型融合这个名词，看着特别有内涵，简单可以理解为3'-ALK与EML4形成融合，但5'-ALK通过某种重排形式又与另一个伴侣结合产生5'-ALK融合。

2. 不同ALK融合变异类型与克唑替尼疗效的相关性

112例ALK融合阳性的患者接受了一线克唑替尼治疗，总体ORR为76.8%，中位PFS为11个月。

→携带单独的EML4-ALK融合 VS 非相互/相互ALK易位型融合

携带单独的EML4-ALK融合的患者及携带非相互/相互ALK易位型融合的患者一线接受克唑替尼治疗的总体ORR分别为78.5%和69.6%，P=0.709；尽管ORR没有差别，但携带单独的EML4-ALK融合的患者中位PFS（n=79，12.6个月）显著优于携带非相互/相互ALK易位型融合的患者（n=23，6.1个月），p=0.001，差异达6个多月，临床意义显著！

→携带单独的3'-ALK融合（包括EML4-及非EML4-ALK融合） VS 非相互/相互ALK易位型融合

携带单独的3'-ALK融合的患者及携带非相互/相互ALK易位型融合的患者一线接受克唑替尼的总体ORR分别为78.7%和69.6%，P=0.743；但携带单独的3'-ALK融合的患者中位PFS（n=89，12.0个月）要显著优于携带非相互/相互ALK易位型融合的患者（n=23，6.1个月），p=0.001。

3. 基线脑转移及其它部位转移亚组情况分析

研究结果显示携带非相互/相互ALK易位型融合的患者基线脑转移发生率显著高于携带单独的EML4-ALK融合及携带单独的3'-ALK融合的患者（39.1% VS 15.2%，p=0.049；39.1% VS 13.4%；p=0.028）。此外在基线脑转移及基线其它部位转移的患者中，携带非相互/相互ALK易位型融合患者的中位PFS均显著短于携带单独的EML4-ALK融合的患者（脑转移：4个月 VS 11个月，P=0.0412；其它部位转移：6.6个月 VS 12.6个月，P=0.0204）。

Figure 1. Progression-free survival of patients with non-reciprocal/reciprocal translocations were significantly shorter.

4. 非相互/相互ALK易位是患者接受克唑替尼治疗独立疗效预测标志物

多因素临床变量（年龄、性别、基线脑转移及非相互/相互ALK易位）分析结果显示非相互/相互ALK易位是ALK融合阳性患者接受克唑替尼治疗的独立疗效预测标志物，其它因素无显著相关性。

Table 5. Multivariate analysis for progression-free survival

5. 免疫组化与NGS检测结果的一致性

112例经NGS检测证实为ALK融合阳性的患者中有40例进行了ALK融合蛋白免疫组化检测（Ventana），结果显示NGS与免疫组化的一致率为85%，其中6例患者经NGS检测证实至少携带一个EML4-ALK融合但免疫组化结果为阴性，这6例患者对克唑替尼的治疗均有所响应。

小结和启发

此项研究当中，非小细胞肺癌患者携带不同的ALK融合类型，一线接受克唑替尼治疗的疗效存在很大差异，非相互/相互ALK易位的出现预示着患者疗效不佳，这对于ALK融合阳性的患者进一步精细化管理具有重要的临床现实意义。

尽管Ventana IHC平台的临床应用极广，但本文结论提示其可能存在一定的局限性，体现在两点：一是可能存在对少数ALK融合患者的漏检；二是IHC无法区别常规EML4-ALK融合与非相互/相互ALK易位型ALK融合，因此不可避免的后一部分患者根据IHC的阳性结果接受克唑替尼治疗，却只有平均半年的PFS。

相比之下，燃石NGS平台可以同时检测多个靶点及多种变异，有效的区分ALK融合变异类型，对于ALK抑制剂的疗效预测、患者预后判断及未来更为精准化治疗方案的制定提供关键的信息。我们相信，对于可用药靶点的检测多种方法学之间或可相互补充，进而最大程度上筛选出获益人群，给患者带来更为精准的治疗。

专家介绍

杨农  主任医师

湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院

肿瘤内科教研室主任/肺胃肠肿瘤内科主任

湖南省呼吸肿瘤临床医学研究中心主任

国家科技重大专项首席专家

国家药监总局新药审评专家

中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专委会 副主任委员

CTONG主要研究者

中国临床肿瘤学会理事及免疫治疗专委会、药物研发专委会委员、神经系统肿瘤专委会常委

中国抗癌协会青委会常委、肿瘤人工智能专委会委员

中国医师协会结直肠肿瘤专委会委员

中国老年医学会肿瘤学分会委员

湖南“225”工程医学学科带头人

湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会主任委员

专家介绍

邬麟  主任医师

湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院

胸部内二科主任

中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）常务理事

CSWOG肺癌专业委员会副主任委员兼秘书长

中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专委会委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)理事

中国抗癌协会临床化疗专业委员会委员、肺癌专业委员会委员

中国抗癌协会原发灶不明及多原发癌专委会常委

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常委

CSCO罕见肿瘤专家委员会常委、非小细胞肺癌专家委员会委员

中国医促会肿瘤姑息治疗与人文医学专委会常委

湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事长

湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员

湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会副主委

湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会副主委

专家介绍

张永昌  医学博士

湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院

中南大学硕士研究生导师

国家自然科学基金获得者

湖南省省委组织部“湖湘青年英才”

湖南省科技人才托举工程“年轻优秀科技人才”

湖南省“225”人才工程项目优秀科技人才

长沙市第五届“十大杰出青年科技人才”

湖南省抗癌协会精准医学专业委员会委员

《Annals of Translational Medicine》 editor

第一作者或通讯作者在《Lancet Oncology》、《Journal of Clinical Oncology》、《Journal of Thoracic Oncology》 、《Oncogene》、《European Journal of Cancer》及《Lung Cancer》等杂志发表多篇SCI论文

参考文献：

1.Hirsch FR, Suda K, Wiens J, et al. New and emerging targeted treatments in advanced non-small-cell lung cancer. Lancet 2016;388:1012-1024.

2.Solomon B, Varella-Garcia M, Camidge DR. ALK gene rearrangements: a new therapeutic target in a molecularly defined subset of non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2009;4:1450-1454.

3.Tian HX, Zhang XC, Yang JJ, et al. Clinical characteristics and sequence complexity of anaplastic lymphoma kinase gene fusions in Chinese lung cancer patients. Lung Cancer 2017;114:90-95.

4.Li W, Zhang J, Guo L, et al. Combinational analysis of FISH and immunohistochemistry reveals rare genomic events in ALK fusion patterns in NSCLC that responds to crizotinib treatment. J Thorac Oncol, 2017, 12(1): 94-101.